纵观历史，天花是人类已知的最具破坏性和最普遍的疾病之一，造成了不可估量的死亡人数。最早记录的病例发生在5000多年前的埃及或印度。在接下来的五千年里，天花是非洲-欧亚大陆的地方病。16世纪，欧洲人将未开垦的土壤传染病带到美洲（也就是说，他们将新的疾病引入了基因无防御能力的人群），历史学家估计，到17世纪末，土著人口下降到殖民前水平的10%以下，天花是这一变化的驱动力。在欧洲，有关天花影响的数据要多得多（仍然有限），有证据表明婴儿和儿童面临的风险最大。在疫苗接种前的时代，超过90%的天花死亡发生在10岁以下的人身上。成人天花病例更为罕见，因为大多数人在童年时就已经感染了天花。尽管许多人在余生中留下了严重的疤痕或失明，但这通常赋予了他们终身免疫。据估计，天花导致了三分之一的成人失明。天花只感染人类，通过接触咳嗽或打喷嚏的水滴或感染表面传播。在流感样症状出现之前，通常有12至14天的潜伏期。四天后，皮疹会覆盖患者的身体，导致皮损、脓疱和结痂。这种疾病最常见和最致命的毒株是大天花，在疫苗接种前，其死亡率约为30%；相比之下，轻微天花株的死亡率低于1%。18世纪欧洲主要的天花研究者之一约翰·容克估计，每六个欧洲人中就有五个会在一生中的某个时间感染天花，每年欧洲有40多万人死于天花。各种接种技术在亚洲存在了近千年，土耳其的变异做法在18世纪在西欧变得很普遍。这些措施包括使用小剂量天花对患者进行免疫接种。然而，结果不一致，常常发展成严重的天花病例，甚至流行病。19世纪90年代，英国科学家爱德华·詹纳注意到，挤奶女工在处理感染牛痘的奶牛时，产生了天花免疫力。然后，詹纳给一个小男孩接种了牛痘，牛痘引起了轻微的反应，是非传染性的，并成功地防止了天花。詹纳的研究最初遭到拒绝，因为感染牛疾病的人是有争议的，但结果证明是有效的，他的研究很快被医学界接受。尽管如此，许多国家采取强制接种疫苗的速度往往很慢，英国直到1852年才强制接种疫苗，法国在1902年才实施强制接种。冰岛在1707年的一次天花疫情中死亡，是1802年第一个实施强制接种的国家。在接下来的20年里，几个德国和斯堪的纳维亚国家加入了这一行列，到19世纪中期，这些国家的天花死亡率急剧下降，尤其是婴儿和儿童（前几年最易感染）。与詹纳的信念相反，婴儿期接种疫苗并不能保证终身保护，成人天花病例的比例也在增加。19世纪30年代和19世纪40年代，德国军队首次观察到这种情况，随后在征兵时对所有新兵重新接种疫苗。法国军队不需要强制重新接种疫苗，普法战争导致最后一波天花疫情在欧洲爆发，达到大流行水平。这导致许多国家，如德国、英国和瑞典，引入了更严格和强制的疫苗接种法。1872年，冰岛在这场大流行期间记录了其最后一例天花病例，使其成为第一个成功根除自然疾病的国家，大陆各国在20世纪初开始记录其最后病例。许多非欧洲或非英语国家的发展水平给研究天花在那里发挥的作用带来了困难。许多人认为，非洲和亚洲国家报告的病例数仅为实际数字的一小部分，尽管它们确实对病毒的模式和趋势有所了解。到20世纪中期，天花已在欧洲和北美洲被根除，20世纪70年代，其余各大洲的天花病例已被最终报告。1980年，世界卫生组织宣布彻底根除天花，使天花成为自然界第一个被消灭的人类疾病。近几十年来，小儿麻痹症和疟疾等其他几种疾病得到了抑制（预计在未来几年将在全球根除这两种疾病）。天花仍然是唯一被根除的人类疾病，是人类历史上最重要的医学成就之一。